什么是嵌合体胚胎?

嵌合体胚胎是指包含两种及两种以上遗传学不同的细胞系的胚胎,在人类植入前胚胎比较常见。

根据胚胎中非整倍体细胞占比,分为:

20%-80%,为嵌合体胚胎

>80%,为非整倍体胚胎

<20%,为整倍体胚胎

根据胚胎发育时期,分为:

卵裂期嵌合体胚胎:在胚胎发育过程中,嵌合与非整倍体现象在卵裂期非常常见的。发生率为15%-90%,发生率最高。

嵌合体囊胚:囊胚胚胎分两部分,分别发育成胎盘和胎儿。并根据嵌合情况分为:

全囊胚嵌合(Total Mosaic)

单纯内细胞团嵌合(ICM Mosaic)

单纯滋养外胚层嵌合(TE Mosaic)

全内细胞异常(ICM/TE Mosaic Type I)

全滋养外胚层异常(ICM/TE Mosaic Type II)

形成嵌合体胚胎的原因?

1、父本起源

中心体继承自精子细胞,负责人类胚胎的第一次有丝分裂,精子中心体损伤可导致植入前胚胎嵌合体产生。

研究显示,与有生殖能力的男性相比,不育男性精星体的形成往往延后,从而影响后续的精卵融合能力和卵裂,更易产生非整倍体细胞。非整倍染色体更常见于男性不育病例,由此推测,嵌合体在此类病人中可能更为常见。

2、母本起源

非整倍体出现几率与母亲年龄正相关。与染色体正确分裂有关的线粒体、mRNA来自于卵细胞,且研究已经证实线粒体的功能受母亲年龄的影响,从而影响染色体的分离。年龄对女性产生非整倍的影响主要包括如下几方面:

卵细胞池内的卵细胞均停滞于减数第一次分裂前期,母亲年龄越长,卵细胞受氧化物和其它负面环境因素影响的时间越长;

年龄大的女性连接姐妹染色单体的黏附分子减少,有丝分裂时可致不均等分裂产生非整倍体,年龄大的女性有丝分裂相关的基因下调。

3、外部影响因素

如辅助生殖技术(IVF)中,促排卵阶段为了收集卵细胞对卵巢进行高强度的外源性激素刺激,过度卵巢刺激可能引起胚胎在卵裂期产生非整倍体细胞;

不同的胚胎培养条件引起不同的嵌合体产生率,培养条件不当可引起胚胎质量下降。良好的培养条件是胚胎发育的基础,质量不佳的胚胎容易出现染色体异常。

移植嵌合体胚胎的风险?

嵌合胚胎的发育潜力、种植率下降,遗传疾病、不良妊娠结局的风险增加。

胚胎着床率:根据已有的两项研究表明,移植嵌合体胚胎后的最终着床率约为38%-45%。

流产率及婴儿健康情况:一项研究表明,25%(n=8)的嵌合体胚胎在移植后生化妊娠,剩下的仅有一颗胚胎最终妊娠获得一名健康的婴儿;另一项研究表明,12%的嵌合体胚胎最终流产,26%持续妊娠,分娩信息和婴儿健康程度尚无法获得。

活检存迷惑性

目前辅助生殖实验室可以通过PGD和PGS技术对胚胎进行细胞遗传学检查,对第一极体、单个卵裂球和囊胚滋养层进行活检,从而判断胚胎是否正常,如果存在异常,不管涉及到哪一条染色体,胚胎都会被丢弃。

但是,嵌合体种类复杂,由于出现部位不同,还会给胚胎活检准确度带来一定困难。

正如上文描述根据嵌合体分布情况可分为5种嵌合体囊胚。由于活检无法检测出ICM/TE和ICM嵌合体,以及染色体上不同整倍体和非整倍体细胞的组织分布,不同的活检定位导致不同的检测结果,种种因素均会导致诊断嵌合体胚胎的困难性。

嵌合体胚胎的抉择?

嵌合体导致的临床结果取决于多种因素,包括嵌合发生的时间以及是否持续传代等。Munné等2017年的研究表明,41%嵌合胚胎移植后可以获得继续妊娠。因此嵌合体胚胎很可能有自我纠错的潜能,但取决于多方面因素。

1、根据优先级进行选择

嵌合体胚胎的移植也有一定顺序,根据PGDIS2016年指南建议:

最优移植整倍体/单体的嵌合体胚胎,而不是整倍体/三体;

其次有一条染色体三体的嵌合体。

移植嵌合体比例低的,同时还要考虑下面情况:

优先嵌合体胚胎中染色体三体是1、3、4、5、6、8、9、10、11、12、17、19、20、22、X、Y者;

其次嵌合体胚胎中染色体UPD(14、15);

再次嵌合体胚胎中染色体是宫内发育迟缓的(2、7、16);

最后考虑嵌合体胚胎中染色体是三体存活(13、18、21)。

2、产前筛查和后期羊水穿刺

PGDIS指南建议 ,对于移植嵌合胚胎妊娠的女性需辅助羊水穿刺进行产前诊断。仅进行无创产前检查和绒毛活检是不够的,因为它们只检查滋养外胚层(形成胎盘),并不能检测内细胞团(形成胎儿)。但是不同诊所指导建议不同,详遵医嘱。

3、知晓风险

根据PGDIS关于嵌合体胚胎的共识,需清晰遗传学检测的局限性,同时理性客观对待嵌合体胚胎的移植结局。

在充分了解风险和知情同意的情况下,必要时可以考虑移植嵌合体胚胎。但嵌合体胚胎移植结局风险高,仍然需要谨慎对待。